发布日期：2024-12-24 06:08    点击次数：87

在寰球鸿沟内，由结核分枝杆菌引起的结核病仍是去世东说念主数最多的传染病。笔据全国卫生组织发布的文告，2023年寰球有125万东说念主死于结核病感染。而细菌耐药性的发展黑丝 做爱，给结核病的调治带来了严峻挑战。算作立异的赋能者、客户相信的合营伙伴以及寰球健康产业的孝顺者，药明康德起劲于通过其很是的CRDMO模式，以尽头业内突出的感染性疾病新药研发赋能平台，助力寰球共同支吾这一紧要的健康威迫。

结核病是一种历史悠久的疾病，在距今9000多年的古东说念主遗骸上，科学家们依然发现了结核病感染的陈迹。在东说念主类的历史纪录中，这种由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）引起的传染病更是挥之不去的黯澹。

伴跟着针对结核病的抗生素和化疗有规划的出现，以及卡介苗100年来的保护，结核病似乎正在冉冉隔离咱们的生涯。但在寰球鸿沟内，结核病仍是威迫东说念主类健康的紧要隐患。笔据全国卫生组织发布的文告，2023年寰球有820万东说念主新确诊为结核病，125万东说念主死于结核病感染。结核病于今仍是寰球去世东说念主数最多的传染病。

其中，日益严峻的细菌耐药性给结核病的调治带来了严峻挑战。以2020年为例，耐药结核病的调治见效率仅有63%；另一方面，此前接纳过调治的结核病患者中，有17%产生了耐药性。因此，成就新式结核病药物关于镌汰调治本领、质问去世率以及减速耐药结核病的进展皆有着紧迫深嗜。

关于包括结核分枝杆菌在内的细菌来说，肌苷-5'-单磷酸脱氢酶（IMPDH，在细菌中称作GuaB）是一种在滋长经过中至关紧迫的要素。鸟嘌呤核苷酸是组成核糖核苷酸的4种核苷酸之一，亦然翻译、信号转导和细胞鉴别等重要经过的编削者。而合成鸟嘌呤核苷酸的限速因素，恰是GuaB。GuaB催化了底物（肌苷5'-单磷酸）的氧化，由此开启鸟嘌呤核苷酸的重重生物合成。

因此，细菌的平时滋长少不了GuaB的参与。换个角度，如若能扼制细胞中的GuaB，是不是就能截止致病细菌的滋长？

在已有的商议中，学术界与产业界依然强项出了多个具有抗结核分枝杆菌活性的GuaB扼制剂骨架。不外，受限于最低抑菌浓度和代谢包袱，这些结构在动物模子中的驾御受到了龙套。

近期，在一项发表于Bioorganic&MedicinalChemistryLetters的商议中，基因泰克商议团队领衔成就了一种具有松懈安全性和药物代谢能源学特征的二氢恶嗪喹啉酮GuaB扼制剂。论文指出，经过进一步优化，这类扼制剂有望与现存疗法相并吞，匡助成就新式结核病调治有规划。

优化起始：新式GuaB扼制剂

这项商议的起始，要从2024年8月基因泰克团队领衔发表的另一项商议提及。在这篇发表于mBio期刊的论文里，商议团队的标的是筛选出大略抗拒一种多重耐药细菌——鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii）感染的小分子GuaB扼制剂。

在证据了GuaB对鲍曼不动杆菌滋长的必要性后黑丝 做爱，商议团队基于依然知道出的不同细菌的GuaB晶体结构，进行了化合物骨架的重新联想，强项出3种对庸俗细菌类型具有活性的化合物。

在进一步的探索中，其中两种GuaB扼制剂（G1和G2）不仅展现出了松懈的选择性与低细胞毒性，还在中性粒细胞减少的大腿感染小鼠模子中，有用质问了大腿肌肉的鲍曼不动杆菌数目，展现出剂量依赖性的杀菌功效。再加上靶向自愿耐药频率低的上风，这些新式GuaB扼制剂成为具有调治后劲的先导化合物。

值得一提的是，该团队近期的另一项商议发现，GuaB扼制剂对鲍曼不动杆菌和大肠杆菌这两种细菌有着不同的杀菌能源学。比较于其他类型的抗生素，当GuaB扼制剂存在时，细菌弘扬出了不同的形态特征。这些效果反馈出GuaB扼制剂的全新作用机制，也强调了基于GuaB扼制剂成就新式抗生素的后劲。

而将mBio论文的发现与结核病辩论在沿途的，是对这些先导化合物的进一步分析效果。基因泰克的商议东说念主员发现，化合物G1除了扼制鲍曼不动杆菌，还对结核不对杆菌（包括强毒性的寰球措施毒株H37Rv，以及弱毒株H37Ra）具有强效活性。

这么的发现让商议东说念主员意志到，这种全新的GuaB扼制剂还有更庸俗的驾御长进。由于G1自己的代谢流露性较差，为了联想有用的候选药物，还需要从结构启程进行优化，普及化合物的代谢流露性与遵守。

合成流露、安全的理思骨架

G1的分子结构如下图所示。在构效关系商议（SAR）中，商议团队最初对其中的潜在代谢薄弱要道——畅达子的酰胺“动刀”。他们用吡啶环代替酰胺，取得的化合物1增强了对结核不对杆菌的遵守，不外代谢不流露的问题仍然存在，此外还有药物相互作用风险。因此，商议团队以此为新的起始，来寻找普及代谢流露性，同期松开药物相互作用的优化计策。

▲G1化合物的分子结构（图片着手：参考资料[1]）

色狗

笔据代谢物强项分析效果，此时候子的二氢吡喃喹啉头部基团成为了主要的代谢软点，下一步优化的标的当然也锁定在这里。经过一系列编削，商议发现头部基团改为二氢恶嗪喹啉酮的化合物（化合物7）在保握较高遵守的同期，在东说念主类肝细胞中愈加流露，代表药物相互作用风险的探讨也有所改善。

在化合物7的基础上，商议团队对分子的畅达子与氯吡啶尾部基团进行了进一步优化，由此取得的化合物15不仅保留了对结核不对杆菌的松懈活性，更紧迫的是在药理学体外安全性覆按中弘扬流露。在接下来的小鼠体内药代能源学商议中，化合物15弘扬出了中等流露性与适中的拆除率。此外，化合物15还领有对细菌GuaB的高度选择性，对东说念主类肝细胞未弘扬出细胞毒性。

▲商议将化合物2优化为代谢流露性更强、药物相互作用风险更低的化合物15（图片着手：参考资料[1]）

概括这些本质，化合物15弘扬出了出色的安全性、低药物相互作用风险、中等的小鼠体内拆除率以及较低的展望东说念主体拆除率。不外，由于其口服生物利费用不及，因此仍需进一步的优化。此外，商议还提倡了化合物15的合成模式。

▲化合物15的合成模式（图片着手：参考资料[1]）

论文指出，二氢恶嗪喹啉酮代表了进一步优化先导化合物的理思骨架。经过进一步的优化编削，基于该结构将有望成就出调治结核病的新式药物，为结核病的耐药性贫苦作出新的孝顺。

文中干系论文的商议机构包括：基因泰克、药明康德。

参考资料：

[1]Zhouetal.，Discoveryofpotentdihydro-oxazinoquinolinoneinhibitorsofGuaBforthetreatmentoftuberculosis.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2024).https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2024.130026

[2]Kofoedetal.，DiscoveryofGuaBinhibitorswithefficacyagainstAcinetobacterbaumanniiinfection.mBio(2024).https://doi.org/10.1128/mbio.00897-24

[3]Pengetal.黑丝 做爱，Differentialeffectsofinosinemonophosphatedehydrogenase(IMPDH/GuaB)inhibitioninAcinetobacterbaumanniiandEscherichiacoli.JBacteriol(2024).https://doi.org/10.1128/jb.00102-24

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